ANTIKONVULSI

ANTIKONVULSAN

·        Epilepsi

            Epilepsi merupakan penyakit yang menyerang bagian otak yang ditandai  gangguan dalam fluktuasi muatan listrik yang tidak teratur oleh sel-sel otak sehinggga memberikan efek kejang-kejang pada bagian tubuh. Epilepsi dapat diturunkan secara genetik, dimana saat seorang individu dilahirkan terdapat abnormalitas pada sirkuit (hubungan sinap dibagian korteks dysplasia, reseptor (GABA) dan kanal ion). Pengobatan epilepsi bertujuan untuk membantu individu bebas dari kejang sat fase bangkit. Salah satu pengobatan dari epilepsi adalah anti konvulsan (Alfathan dan Nasrul, 2019).

            Mekanisme dasar terjadinya kejang adalah peningkatan aktifitas  listrik yang berlebihan pada neuron-neuron dan mampu secara berurutan  merangsang sel neuron lain dan secara bersama-sama akan melepaskan  muatan listriknya. Hal tersebut diduga disebabkan oleh kemampuan membran sel yang melepaskan muatan listrik secara berlebihan, berkurangnya inhibisi oleh neurotransmiter GABA atau meningkatnya eksitasi oleh neurotransmiter asam glutamat atau aspartat (Ikawati,  2011).

·        Pengertian Anti Konvulsan

            Antikonvulsan adalah obat yang digunakan untuk mengembalikan kestabilan rangsangan sel saraf sehingga dapat mencegah atau mengatasi kejang. Selain mengatasi kejang, antikonvulsan juga digunakan untuk meredakan nyeri akibat gangguan saraf (neuropati) atau mengobati gangguan bipolar

·        Mekanisme Kerja Obat

   Pada prinsipnya, obat antiepilepsi bekerja untuk menghambat proses inisiasi dan penyebaran kejang.

1.                 Inhibisi kanal Na⁺ pada membran selakson. Contoh: fenitoin,      karbamazepin, topiramat, lamotrigin, valproat, dan zonisampid.

2.                   Inhibisi kanal Ca²⁺ tipe T pada neuron talamus (yang berperan   pada peace maker untuk membangkitkan cetusan listrik umum di        korteks). Contoh: etosuksimid, trimetadon, asam valproat.

3.                   Peningkatan inhibisi GABA

             Mekanisme ini bisa terjadi dengan dua cara:

a.        Langsung pada kompleks GABA dan kompleks Cl^-. Contoh:          benzodiazepin dan barbiturat.

b.       Menghambat degradasi GABA dengan mempengaruhi ambilan             kembali dan metabolisme GABA. Contoh: tiagabin, vigabatrin,         asamvalproat, dan gabapentin.

·        Hubungan Struktur Dan Aktivitas Secara Umum

1.Substitusi pada C5 dari hidantoin dan oxazolidinedion  atau C2                          dari suksimid menentukan aktivitas anti kejang yang dikontrol.

2.    Hidantoin dengan sedikitnya 2 gugus fenil merupakan obat pilihan                  pada kejang generalis  tonik-klonik. Substitusi di-fenil                                          meningkatkan potensi anti-grand mal dibanding substitusi fenil                    tunggal.

3.Oxalidinedion yang disubstitusi pada C5 dengan rantai alkil                              pendek (metil atau etil) lebih efektif mengobati petit-mal, kurang                         efektif mengobati grand-mal.

4. Suksinimid yang merupakan anti-petit mal paling poten, memiliki                     gugus alkil pendek pada C2.

5.Oxazolidindion lebih toksik, untuk itu sksinimid lebih aman                              sebagai alternatif untuk absence-seizure (petit mal).

·        Obat-Obat AntiKonvulsan

            Kebanyakan obat anti kejang mengandung struktur ureida yang telah digunakan secara klinis lebih dari 30 tahun tanpa banyak perubahan pada struktur ureidanya. Perubahan kecil pada substituen X struktur ureida akan mengakibatkan perubahan signifikan pada tipe kejang yang dikontrol.

1.            Turunan Hidantoin

         Hidantoin memiliki struktur mirip dengan barbiturat, namun pada hidantoin tidak ada bagian 6-okso. Kedua obat ini berguna untuk anti tonik-klonik generalis (grand mal) dibanding anti-absence (petit-mal). Hidantoin memiliki 5 cabang pada struktur cincin yang mengandung 2 nitrogen dalam konfigurasi ureida. Obat-obat antiepilepsi yang memiliki struktur hidantoin yaitu fenitoin, HPPH (2-(1-Hexyloxyethyl)-2-devinyl pyropheophorbide-a), fosfenitoin, ethotoin, mefenitoin.

Hubungan struktur aktivitas:

1.          Substitusi pada C5 dari hidantoin menentukan aktivitas anti kejang yang dikontrol.

2.          Hidantoin dengan sedikitnya 2 gugus fenil merupakan obat pilihan pada kejang generalis  tonik-klonik. Substitusi di-fenil meningkatkan potensi anti-grand mal dibanding substitusi fenil tunggal.

Contoh hidantoin

2.            Iminostilben

a.   Karbamazepine

                             Karbamazepin telah disetujui oleh FDA (Food and Drug Administration) pada tahun 1968, dan saat ini diindikasikan sebagai terapi awal atau terapi parsial pada tonik klonik dan jenis kejang. CBZ merupakan satu dari dua AED yang paling aman dan paling efektif untuk jenis kejang ini (salah satunya fenitoin) dan dipilih untuk monoterapi karena efektivitas yang tinggi dan efek samping yang relatif rendah. Struktur trisiklik menyerupai psikoaktif obat imipramin, klorpromazin dan maprotilin, serta beberapa struktural fenitoin, klonazepam dan fenobarbital. Selain itu CBZ telah ditemukan untuk pengobatan yang efektif untuk gangguan bipolar dan trigeminal neuralgia.

b.   Oxcarbazepine

                             Oxcarbazepine (Trileptal) Merupakan keto analog dari carbamazepine. Di indikasi untuk monoterapi atau terapi tambahan pada pasien partial seizure dengan epilepsi (dewasa), untuk monoterapi perawatan partial kejang pada anak umur 4 tahun atau lebih tua, dan sebagai terapi tambahan pada anak umur 2-4 tahun

3.              Barbiturat (fenobarbital, mephobarbital, primidone)

          Merupakan subsitusi dari derivat pirimidine dengan konfigurasi ureide. Merupakan  asam lemah lipofilik (pK 7-8) dan terdistribusi dengan baik ke otak. Meskipun banyak barbiturat menunjukkan aktivitas hipnotik sedatif, hanya beberapa yang punya efek antiseizure. Banyak barbiturat dapat menyebabkan kejang. Barbiturat yang berguna secara klinis untuk AEDs adalah phenobarbital, mephobarbital dan primidone.

a.    Fenobarbital

                             Digunakan untuk konvulsif disorder dan menjadi drug of choice pada bayi berumur 2 bulan. Diindikasikan untuk pengobatan pada parsial atau kejang tonik klonik  di semua usia, meskipun kurang efektif dari phenitoin atau CBZ pada dewasa (40). Meskipun digunakan secara monoterapi, biasanya dikombinasi dengan AED lain.

b.   Mefobarbital (Mebaral)

                             Merupakan derivat barbiturat AED dengan pKa 7,7 (log P=1,84 pada pH 7,4). 50% dari dosis oral mephobarbital diabsorpsi di jalur gastrointestinal. Konsentrasi plasma yang digunakan untuk efek terapetik tidak diketahui. Akar utama metabolisme mephobarbital adalah N-demetilasi oleh hati untuk membentuk fenobarbital, yang dapat diekskresikan dalam urin tidak berubah dan sebagai yang p-hidroksi metabolit dan glukuronida atau sulfat konjugat.

c.    Primidon (Mysoline)

                 Primidon adalah turunan 2-deoksi fenobarbital dan disetujui oleh US FDA untuk pengobatan awal atau penunjang kejang parsial sederhana, parsial kompleks, dan tonik-klonik. Kurang efektif terhadap jenis kejang dibandingkan fenitoin atau CBZ. Meskipun tidak disetujui untuk tujuan tersebut, sering digunakan untuk mengobati tremor familial jinak (tremor esensial).

4.            Benzodiazepin

          Turunan benzodiazepin adalah obat pilihan yang banyak digunakan sebagai hipnotik-sedatif, mempunyai efikasi dan batas keamanan yang lebih besar dibanding turunan hipnotik-sedatif lain. Selain itu turunan benzodiazepin mempunyai efek menghilangkan ketegangan (anxiolitik, transquilizer minor), relaksasi otot, dan anti kejang.

Hubungan Struktur dan Aktivitas

1.     Modifikasi pada cincin A

-         Penambahan substituent penarik electron (ex. Cl, Br, F, CF3, dan NO2) pada posisi 7 à meningkatkan aktivitas. Hal ini dikarenakan jika penambahan subtituen penarik electron akan meningkatkan sifat elektronik dari benzodiazepin.

-         Penambahan substituent penambah electron (CH2, NH2, OH, dll) à menurunkan aktivitas.

-         Penambahan substituent apapun pada posisi 8 dan 9 à menurunkan aktivitas

2.     Modifikasi pada cincin B

-         Penambahan gugus metil pada posisi 1 à meningkatkan aktivitas, namun ketika BM substituennya lebih besar dari metil à menurunkan aktivitas

-         Penggantian atom O gugus karbonil pada posisi 3 dengan dua gugus hidrogen à menurunkan aktivitas

-         Penggantian satu atom hidrogen pada posisi 3 dengan gugus hidroksil à menurunkan aktivtas à mengurangi efek samping karena gugus hidroksil mempercepat eliminasi

-         Penggantian satu atom hidrogen pada posisi 3 dengan gugus karboksil à meningkatkan durasi kerja karena memerlukan waktu untuk menjadi metabolit aktif

-         Penggantian gugus finil pada posisi 5 dengan gugus sikloalkil atau heteroaromatik à menurunkan aktivitas

-         Penggantian gugus fenil pada posisi 5 dengan gugus piridil à aktivitas bromazepam = diazepam

-         Penggabungan cincin pada posisi 1 dan 2 inti diazepam à meningkatkan aktivitas

Permasalahan :

1.     Bagaimana jika obat antikonvulsi dikonsumsi oleh ibu hamil?Akankah berpengaruh  pada pertumbuhan  janin?

2.     Bagaimana pemilihan terapi yang tepat untuk epilepsi?

3.     Bagaimana mekanisme kerja dari fenobarbital sehingga dapat digunakan sebagai anti konvulsan?

Referensi

Alfathan, P. dan N. Wathoni. 2019. Review Artikel : Metode Pengujian Aktivitas      Antikonvulsan Sebagai Skrining Pengobatan Epilepsi. Farmaka. 17(2).

Ikawati, Z. 2011. Farmakoterapi Penyakit Sistem Saraf Pusat, Bursa Ilmu,    Yogyakarta.