ANALGETIK

ANALGETIK

     Analgetik adalah senyawa yang pada dosis terapi meringankan atau menekan rasa nyeri tanpa memiliki kerja anastesi umum. Analgetik berasal dari bahasa yunani an "tanpa" dan algia "nyeri". Nyeri adalah suatu gejala yang berfungsi untuk melindungi dan memberikan tanda bahaya tentang adanya gangguan-gangguan pada tubuh seperti peradangan, infeksi bakteri dan kejang otot. Adanya rangsangan mekanis atau kimiawi dapat menimbulkan kerusakan pada jaringan dan akibatnya melepaskan zat-zat tertentu yang disebut mediator-mediator nyeri. Mediator nyeri antara lain yaitu histamin, serotonin, plasmakinin, prostaglandin, dan ion-ion kalium (Sovia dan Euis, 2019).

     Menurut Siswandono (2016), berdasarkan mekanisme kerja pada tingkat molekul, analgetika dibagi menjadi dua golongan yaitu : 

A.  Analgetik Narkotik

   Senyawa yang dapat menekan fungsi sistem saraf pusat secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa sakit yang moderat ataupun berat seperti rasa sakit yang disebabkan oleh penyakit kanker, serangan jantung akut, sesudah operasi dan kolik usus atau ginjal.

      Berdasarkan struktur kimianya analgetik narkotik dibagai menjadi lima kelompok yaitu tutunan morfin, turunan fenilpiperidin(meperidin), turunan difenilpropilamin(metadon), turunan morfinan dan turunan lain-lain.

1. Turunan Morfin

      Morfin didapat dari opium, yaitu getah kering tanaman Papaver somniferum . Berikut struktur  umum morfin

 

 

Hubungan  struktur-aktivitas turunan morfin :

a. Eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksil fenol akan menurunkan aktivitas analgesik,      meningkatkan aktivitas antibatuk dan meningkatkan efek kejang

b. Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau pergantian gugus hidroksil alkohol dengan halogen atau hidrogen dapat meningkatkan aktivitas analgesik, meningkatkan efek stimulan, tetapi juga meningkatkan toksisitas. Disini yang berperan adalah peningkatan sifat lipofilik yang dapat meningkatkan proses penembusan membran.

c. Perubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke posisi 8 menurunkan aktivitas analgesik secara drastis

d. Pengubahan konfigurasi hidroksil pada C6 dapat meningkatkan aktivitas analgesik

e. Hidrogenasi ikatan rangkap C7-C8 dapat mengahsilkan efek yang sedikit lebih besar dibanding morfin karena peningkatan lipofilisitas

f. Substitusi pada cincin aromatik akan mengurangi aktivitas analgesik

g. Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 akan menurunkan aktivitas

h. Pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan aktivitas

i. Demetilasi pada C17 yang terikat pada atom N dapat menurunkan aktivitas karena pembentukan amin sekunder tersebut akan menghilangkan sifat kationik senyawa

j. Perpanjangan rantai aligatik pada atom N, misal penggantian gugus metil gugus alil, menyebabkan senyawa bersifat antagonis kompetitif karena pengaruh halangan ruang pada proses interaksi ligan-reseptor.

2. Turunan Meperidin

     Meskipun strukturnya tidak berhubungan dengan struktur morfin tetapi masih menunjukkan kemiripan karena mempunyai pusat atom C kuartener, rantai etilen, gugus N tersier dan cincin aromatik sehingga dapat berinteraksi dengan reseptor analgesik

3. Turunan Metadon

     Bersifat optis aktif dan biasanya digunakan dalam bentuk garam HCL. Meskipun tidak mempunyai struktur piperidin seperti pada turunan morfin dan meperidin, tetapi turunan metadon dapat membentuk "cincin" seperti piperidin bila dalam larutan atau cairan tubuh. Hal ini disebabkan karena ada daya tarik menarik ion dipol antara basa N dengan gugus karboksil dan karena terbentuknya ikatan hidrogen intramolekul. Berikut stuktur umumnya

 

Berikut hubungan struktur dan aktivitas turunan metadon

 

 4. Turunan Morfinan  

     Dalam upaya mengembangkan turunan morfin dilakukan penyederhanaan struktur dengan menghilangkan jembatan eter dan ikatan rangkat C7-C8 dan ndidapatkan turunan yang mempunyai aktivitas lebih besar dibanding morfin seperti levorfanol. Hal ini disebabkan karena struktur turunan morfinan lebih lentur dan dapat mengikat semua reseptor narkotik analgesik lebih kuat dibanding morfin. Contohnya seperti levorfanol dan dekstrometorfan

 

 5. Turunan Lain-Lain

     Contohnya tramadol. Tramadol merupakan analgetik kuat dengan aktivitas 0,1-0,2 kali m orfin. Senyawa dapat menghambat reuptake dari norepinefrin, serotonin dan meningkatkan pelepasan serotonin yang dapat mengubah persepsi dan respon nyeri denga mengikat reseptor opiat. Meskipun efeknya melalui reseptor opiat, tetapi efek depresi pernafasan dan kemungkinan resiko kecanduan relatif kecil. Diekskresikan melalui urin, waktu paro eliminasinya ^jam. Dosis 50mg 1 dd.

B. Analgetik Non Narkotik

     Digunakan untuk mengurangi rasa sakit yang ringan sampai moderat, sehingga sering disebut analgesik ringan, juga untuk menurunkan suhu badanpada keadaan panas yang tinggi dan sebagai antiradangunuk pengobatan rematik. 

1. Analgetik-Antipiretik

     Digunakan untuk pengobatan simpatomimetik, yaitu hanya meringankan gejala penyakit, tidak menyembuhkan atau menghilangkan penyebab penyakit. Berdasarkan struktur kimianya dibagi menjadi 2 kelompok :

- Turunan anilin dan para-aminofenol

     Seperti asetaminofen, asetanilid dan fenasetin mempunyai efek analgesik-antipiretik sebanding dengan aspirin tetapi tidak mempunyai efek anti radang dan antirematik.

Hubungan struktur dan aktivitas :

a. Anilin mempunyai efek antipiretik cukup tinggi tetapi toksisitasnya cukup besar karena menimbulkan methemoglobin.

b. Substitusi pada gugus amino mengurangi sifat kebebasan dan dapat menurunkan aktivitas dan toksisitasnya. Asetilasi gugus amino(asetanilid) dapat menurunkan aktivitas dan toksisitasnya.

c. Turunan aromatik dari asetanilid seperti benzanilid tidak menimbkan efek analgesik

d. Para-aminofenol (produk metabolik anilin)  toksisitasnya lebih rendah dari pada anilin

e. Asetilasi gugus amino dari para-aminofenol (asetaminofen) akan menurunkan toksisitas

f. Eterifikasi gugus hidroksi dari para-aminofenol dengan gugus metil (anisidin) dan etil (fenetidin) akan meningkatkan aktivitas analgesik

h. Etil eter dari asetaminofen(fenasetin) mempunyai aktivitas analgesik cukup tiggi 

i. Ester salisil dar asetaminofen(fenetsal) dapat mengurangi toksisitas dan meningkatkan aktivitas analgesik

- Turunan 5-pirazolon

     Seperti antipirin, amidopirin dan metampiron mempunyai aktivitas naalgesik-antipiretik dan antirematik serupa dengan aspirin. Turunan ini digunakanuntuk mengurangi rasa sakit pada keadaan nyeri kepala, nyeri pada spasme usus, ginjal, saluran empedudan urin, neuralgia, migrain,dll. Struktur umumnya yaitu

 

2. Analgetik Anti Radang Bukan Steroid 

     Non Steroid Anti Inflamatory Drugs (NSAID) adalah obat yang mempunyai efek mengurangi rasa nyeri (analgesik), mengurangi peradangan pada jaringan (antiradang), menurunkan demam (antipiretik) dan dapat menghambatagregasi platelet (antiplatelat). Berdasarkan struktur kimianya dibagi menjadi 8 kelompok :

- Turunan Asam Salisilat

     Asam salisilat mempunyai aktivitas naalgesikantipiretik dan antirematik, tetapi tidak digunakan secara oral karena terlalu toksik. Yang banyak digunakan sebagai anlgesik-antipiretik adalah senyawa turunannya. Stuktur umum asam salisilat yaitu

 

Struktur turunan asam salisilat :

Hubungan struktur-aktivitas turunan asam salisilat

a. Senyawa yang aktif sebagai antiradang adalah anion salisilat. Gugus karboksilat penting untuk aktivitas (gugus farmakofor) dan letak gugus hidroksil harus berdekatan dengannya

b. Turunan halogen seperti asam 5-klorsalisilat dapat meningkatkan aktivitas tetapi menimnulkan toksisitas lebih besar

- Turunan 5-pirazolidindion

     Antiradang non steroid yang banyak digunakan untuk meringankan rasa nyeri yang berhubungan dengan rematik, penyakit pirai dan sakit persendian. Turunan ini menimbulkan efek samping agranulositosis ynag cukup besar dan iritasi lambung. Struktur umum :

 

Struktur turunan 5-pirazolidindion 

 

Hubungan struktur dan aktivitas 

a. Turunan  5-pirazolidindion  mengandung gugus keto (C3) yang dapat membentuk gugus enol aktif yang mudah terionisasi dan hal ini sangat penting untuk aktivitas antiradang.

b. Penggantian satu atom N pada pirazolidindion dengan atom O, pemasukan gugus metil dan halogen pada cincin benzen dan penggantian gugus n-butil dengan gugus alil atau propil tidak mempengaruhi aktivitas antiradang

c. Penggantian cincin benzen dengan siklopenten atau siklopentanmembuat senhawa menjadi tidak aktif karena cincin benzen merupakan gugus farmakofor.

d. Peningkatan sifat keasaman akan menurunkan aktivitas antiradang dan meningkatkan efek urikosurik.

- Turunan asam N-Arilantranilat

     Merupakan analog nitrogen dari asam salisilat. Terutama digunakan sebagai antiradang untuk pengobatan rematik dan sebagai analgesik untuk mengurangi rasa nyeri yang ringan dan moderat. Turunan ini menimbulkan efek samping iritasi saluran cerna, mual, diare, nyeri abdomial, anemia, agranulositosis dan trombositopenia. Dimana struktur umum asam N-arilantranilat yaitu 

 

Struktur turunan asam N-arilantranilat yaitu

Hubungan struktur dan aktivitas 

a. Aktivitas lebih tinggi bila paa cincin benzen yang terikat atom N mempunyai substituen pada posisi 2,3 dan 6

b. Yang aktif adalah turunan senyawa 2,3-disubstitusi. 

c. Penggantian atom N pada asam antranilat dengan gugus-gugus isosterik seperti O,S, dan CH2 dapat menurunkan aktivitas karena taom N adalah farmakofor

d. Pembentukan ester pada gugus farmakofor karboksilat seperti pada glafenin membuat senyawa menjadi pra-obat

- Turunan Arilasetat

Hubungan struktur-aktivitas

a.Mempunyai gugus karboksil atau ekivalennya seperti asam enoleat, asam hidroksamat, sulfonamida dan tetrasol yang terpisah oleh satu atom C dari inti aromatik datar. Pemisahan dengan lebih dari satu atom C, misal pada turunan asam propionatatau butirat akan menurunkan aktivitas.

b. Adanya gugus a-metil pada rantai samping asetat akan meningkatkan aktivitas antiradang

c. Adanya a-substitusi menyebabkan senyawa bersifat optis-aktif dan kadang-kadang isomer satu lebih aktif dibanding yang lain.

d. Mempunyai gugus hidrofob yangbterikat pada atom C inti aromatik pada posisi meta atau para dari gugus asetat 

e. Turunan ester dan amida juga mempunyai aktivitas antiradang karena secara in vivo dihidrolisi menjadi bentuk asamnya

- Turunan Asam Heteroarilasetat

Contohnya yaitu indometasi, sulindak, asam tiaprofenat, asam metiazinat dan ketorolak. Dimana struktur umumnya :

Hubungan struktur-aktivitas
a. Gugus karboksil pada R1 seperti pada indometasin penting untuk aktivitas antiradang
b. Penggantian gugus C=O (X) dengan -CH2- akan menurunkan aktivitas
c. Adanya gugua para-halogen (R3), CF3  dan SCH3 dapat meningkatkan aktivitas
d. Penggantian gugus metil (R2) dengan gugus aril akan menurunkan aktivitas
e. Penggantian gugus metoksi dengan gugus F (R2) dan gugus Cl dengan gugus metilsulfinil (R3) akan meningkatkan kelarutan dalam urin dan menurunkan efek samping iritasi lambung
- Turunan Oksikam
     Turunan ini pada umumnya bersifat asam, mempunyai efek antiradang, analgesik dan antipiretik, efektif untuk pengobatan simtomatik rematik artritis, osteoartritis dan antipirai. Contohnya yaitu piroksikam, tenoksikam dan meloksikam.
- Turunan Lain-Lain
     Seperti turunan terdahulu, turunan ini juga menimbulkan efek samping iritasi saluran cerna, serta dapat menyebabkan ketidaknormalan hematologis dan kadang-kadang bersifat hepatotoksik atau nefrotoksik. Contohnya yaitu benzidamin, tinoridin, asam niflumat, nimesulid, fenazopiridin, leflunomid, infliksimab dan asam hialuronat.

        

Permasalahan:
1. Mengapa analog dari morfin menunjukkan aktivitas analgetik yang lebih besar dibandingkan dengan morfin sendiri ?
2. Bagaimana mekanisme kerja  dari analgetik narkotik dan non narkotik?
3.  Bagaimana mekanisme kerja asam mefenamat dalam mengatasi nyeri yang timbul saat haid?

REFERENSI

Siswandono. 2016. Kimia Medisinal Edisi 2, Airlangga University Press,           Surabaya.

Sovia, E. dan E.R. Yuslianti. 2019. Farmakologi Kedokteran Gigi Praktis,,           Deepublish, Yogyakarta.